Intravenöses Ketamin zur Benzodiazepin-Verschreibung und zum Entzugsmanagement in der Behandlung

May 26, 2023

Neuropsychopharmakologie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Wir präsentieren den ersten Beweis dafür, dass subanästhetische Ketamininfusionen bei behandlungsresistenter Depression (TRD) den Verzicht auf Langzeit-Benzodiazepine/Z-Medikamente (BZDRs) erleichtern können. Langfristige BZDR-Verschreibungen sind potenziell schädlich, kommen aber häufig vor, teilweise aufgrund der schwierigen Entzugserscheinungen. Es gibt nur wenige pharmakologische Interventionen, die das Absetzen von BZDR erleichtern, und keine davon bei Patienten, die aktiv an TRD leiden. In dieser ambidirektionalen Kohortenstudie wurde versucht, langfristige (>6 Monate) BZDRs bei 22 Patienten mit schwerer unipolarer oder bipolarer TRD abzusetzen, die über einen Zeitraum von vier Wochen sechs subanästhetische Ketamininfusionen erhielten. Wir untersuchten die Raten der erfolgreichen Absetzung von BZDRs, den Verlauf akuter psychischer Entzugssymptome und die anschließende Abstinenz von BZDRs während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von einem Jahr (primäres Ergebnis). Klinisch signifikante Verschlechterungen bei Depressionen, Angstzuständen, Schlaf und/oder Suizidalität während der akuten BZDR-Absetzphase wurden anhand wiederholter standardisierter Skalen gemessen und mithilfe von Latent-Wachstumskurvenmodellen und einer Analyse der prozentual korrekten Klassifizierung analysiert. Von den 22 geeigneten Patienten nahmen alle an dieser Studie teil und 91 % (20/22) setzten alle BZDRs bis zum Ende der vierwöchigen Intervention erfolgreich ab, was durch Urinanalysen bestätigt wurde. Weniger als 25 % der Abbrecher erlebten während der Behandlung eine signifikante Verschlechterung ihrer Angstzustände, Depressionen, Schlafstörungen oder Suizidalität. Während der Nachbeobachtung (mittlere [Bereich] Dauer 12 [3–24] Monate) blieben 64 % (14/22) der Patienten von jeglichen BZDRs abstinent. Diese vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass Ketamininfusionen zur Behandlung von TRD den Verzicht auf BZDRs erleichtern können, selbst bei Patienten mit aktiven depressiven Symptomen und erheblicher Komorbidität. Weitere Untersuchungen zu dieser potenziellen neuartigen Anwendung von Ketamin sind erforderlich.

Ungefähr 30–50 % der Patienten mit Depressionen werden irgendwann im Verlauf ihrer Krankheit Benzodiazepine und/oder Z-Medikamente (auch bekannt als Benzodiazepine und verwandte Arzneimittel (BZDRs)) verschrieben [1]. Obwohl internationale Depressionsrichtlinien im Allgemeinen nur die kurzfristige Anwendung von BZDR empfehlen [2], kommt es schließlich bei 10–15 % der Patienten mit Depressionen zu einer chronischen Anwendung – insbesondere bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD) [3, 4]. Die langfristige Einnahme von BZDR wurde mit einem erhöhten Risiko von Stürzen und Autounfällen, kognitiven Beeinträchtigungen, Selbstmord und der Sterblichkeit durch Drogenüberdosierung in Verbindung gebracht [5,6,7,8,9]. Das Absetzen von BZDRs kann daher bei geeigneten Patienten von Nutzen sein, stellt jedoch aufgrund häufiger und belastender Entzugserscheinungen wie Rebound-Angst, Schlaflosigkeit und depressiver Symptome, einschließlich erhöhter Suizidalität, oft eine klinische Herausforderung dar [6, 7, 10, 11]. Die Erwartung belastender Entzugserscheinungen wird von Patienten und Ärzten häufig als Grund dafür angeführt, bei Patienten, die davon profitieren könnten, kein BZDR-Absetzen anzustreben [12].

Es wird angenommen, dass psychische und physische BZDR-Entzugssymptome auf eine verminderte Reaktionsfähigkeit des GABAergen Rezeptors und eine erhöhte Expression exzitatorischer glutamaterger Rezeptoren zurückzuführen sind [13,14,15]. Nach dem Absetzen von BZDR beginnen die Entzugssymptome typischerweise nach 1–3 Tagen, erreichen nach 1–2 Wochen ihren Höhepunkt und klingen nach etwa einem Monat ab [5, 11], obwohl sie möglicherweise über Monate oder Jahre anhalten können [16, 17]. Tatsächlich wurde der Begriff „Postakutes Entzugssyndrom“ als solche anhaltenden Symptome konzipiert, die zusammen mit einem erheblichen psychischen Verfall während oder nach dem Absetzen von Benzodiazepinen auftreten [16, 18].

Nur wenige Interventionen haben sich als wirksam erwiesen, um das Absetzen von BZDR zu erleichtern, insbesondere bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen wie Angstzuständen und Depressionen, die die Anfälligkeit für Entzugserscheinungen und deren Folgen erhöhen können [5, 6, 10, 19]. Klinische Erkenntnisse legen nahe, dass ein Absetzen von BZDR im Allgemeinen nur bei depressiven Patienten in Betracht gezogen werden sollte, die eine Remission oder zumindest Stabilität erreicht haben [6]. Bisher hat nur eine Studie versucht, BZDR bei Patienten mit aktiven Symptomen einer Depression abzusetzen [10, 20]. Im Rahmen dieser 10-wöchigen Intervention wurden depressive, chronische BZDR-Konsumenten randomisiert einer Behandlung mit Paroxetin oder einem Placebo zugeteilt und auf Diazepam umgestellt, das schrittweise ausgeschlichen wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Ergänzung der Valium-Taper-Behandlung durch eine SSRI-Behandlung von begrenztem Wert war [20, 21]. Unseres Wissens hat keine Studie eine verhaltensbezogene und/oder pharmakologische Intervention zur Absetzung von BZDR bei Patienten mit TRD getestet.

In dieser Studie untersuchten wir, ob niedrig dosiertes intravenöses (IV) Ketamin das langfristige Absetzen von BZDR bei Patienten mit aktiver und schwerer TRD erleichtern kann. Ketamin ist ein nicht-kompetitiver Inhibitor glutamaterger NMDA-Rezeptoren mit GABA-agonistischer Aktivität und nachweislich einem schnellen (<24 Stunden) Nutzen gegen TRD [22]. Unser Ketamin-TRD-Dienst versucht routinemäßig, alle BZDRs abzusetzen, wenn vorläufige (wenn auch widersprüchliche [23]) Beweise dafür vorliegen, dass sie die antidepressive Wirkung von Ketamin abschwächen [22] und die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse erhöhen können (laut einer Post-Marketing-Studie zu Esketamin) [ 24], zusätzlich zu den potenziellen Langzeitschäden von BZDRs. Bei Patienten, die dazu bereit sind, reduzieren wir daher die BZDRs so, dass die letzten Dosen innerhalb von ein oder zwei Tagen nach der ersten Ketaminbehandlung zusammenfallen, basierend auf der Hypothese, dass Ketamin die glutamaterge Überempfindlichkeit verringern kann – wie durch präklinische und neue klinische Beweise für Ketamin gegen Alkoholentzug/-sucht nahegelegt [15, 25] – und kann häufige/schwere akute BZDR-Entzugssymptome lindern [15]. Das heißt, der schnelle Nutzen niedrig dosierter Ketamininfusionen gegen Symptome von Depressionen [22], Angstzuständen [26, 27], Schlaflosigkeit [28, 29] und Suizidalität kann akute Verschlechterungen ausgleichen, die durch das Absetzen von BZDR verursacht werden [27, 28]. Um diese Hypothesen zu untersuchen, untersuchten wir Veränderungen auf Gruppen- und Patientenebene bei diesen letztgenannten Symptomen über sechs über einen Monat hinweg verabreichte Ketamininfusionen sowie die anschließende BZDR-Abstinenz bei der Nachuntersuchung bei Patienten in unserem Dienst, die versuchten, die BZDRs abzusetzen.

Diese ambidirektionale (d. h. sowohl retrospektive als auch prospektive Phasen umfassende) Einzelgruppen-Kohortenstudie fand am Ketamine Service des Douglas Mental Health University Institute in Montreal, Quebec, Kanada, statt. Patienten wurden von Psychiatern in der gesamten Provinz Quebec an diesen tertiären Pflegedienst überwiesen, um Ketamin gegen hoch therapierefraktäre unipolare und bipolare Depressionen zu erhalten. Die Studie wurde im November 2021 vom Institutional Review Board des Douglas Mental Health University Institute (#IUSMD-21-29) genehmigt und eine individuelle schriftliche Zustimmung eingeholt. Die Datenerhebung erfolgte bis August 2022. Die Berichtsrichtlinien von EQUATOR wurden befolgt.

Die Teilnehmer wurden zwischen November 2021 und Mai 2022 fortlaufend vom Douglas Ketamine-Dienst rekrutiert. Wie in Montreal üblich, sprachen die Teilnehmer entweder hauptsächlich Französisch oder Englisch. Einschlusskriterien für die Studie waren: 1) Alter >18, <75 Jahre alt; 2) erhielten mindestens eine Ketamininfusion beim Ketamindienst für eine Episode einer unipolaren oder bipolaren Depression, die von einem ausgebildeten Psychiater diagnostiziert wurde (gemäß DSM-5), die auf mindestens zwei adäquate Studien mit Psychopharmaka mit Evidenzgrad 1 nicht reagiert hatte gegen bipolare und/oder unipolare Depression; 3) mindestens eine langfristige (>6 Monate) aktive BZDR-Verschreibung zum Zeitpunkt der ersten psychiatrischen Untersuchung von Ketamin; 4) keine Medikamentenänderungen 2 Wochen vor und während der Behandlung (mit Ausnahme der BZDR-Reduktion); und 5) Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Ansonsten wurden für diese Studie keine Ausschlusskriterien verwendet, obwohl alle in Frage kommenden Patienten für Ketaminbehandlungen zugelassen waren und somit die in den Ergänzungsinformationen angegebenen Kriterien unseres Dienstes erfüllten. Zwei bemerkenswerte Ausschlusskriterien sind: aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte (d. h. in den letzten 12 Monaten) von Alkohol- oder Cannabismissbrauch oder -abhängigkeit und aktuelle oder lebenslange Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit (einschließlich aller Substanzen außer Koffein oder Nikotin), wie definiert nach DSM-5-Kriterien [30].

Eine chronologische, retrospektive Diagrammüberprüfung aller Patienten des Ketamin-TRD-Dienstes identifizierte geeignete Patienten, die zunächst telefonisch (von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter) kontaktiert wurden, um die Studie vorzustellen und eine Einverständniserklärung einzuholen. Einwilligende Patienten wurden in die prospektive Langzeit-Follow-up-Phase der Studie aufgenommen und die BZDR-Anwendungsmuster wurden zu mehreren Zeitpunkten bewertet, wie unten beschrieben.

Alle an den Ketamin-TRD-Dienst überwiesenen Patienten wurden einer 60–120-minütigen psychiatrischen/medizinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich Laboruntersuchungen und einem Elektrokardiogramm, um ihre Eignung für eine Behandlung mit i.v. Ketamin festzustellen. Nach der Evaluierung erhielten die aufgenommenen Patienten ein oder zwei weitere 30–60-minütige Besuche bei den Ärzten des Dienstes, bevor sie mit der Einnahme von Ketamin begannen, zum Zweck der psychologischen Unterstützung, der Psychoedukation und des Aufbaus einer Beziehung. Unser Service stellt außerdem sicher, dass alle Patienten, die zur Ketaminbehandlung aufgenommen werden, während der akuten Ketaminbehandlungsphase eine Stunde pro Woche psychologische Unterstützung oder Psychotherapie (z. B. durch einen Psychologen, Sozialarbeiter, Ergotherapeuten, Berater usw.) erhalten, typischerweise durch externe Kliniker , angesichts der Beweise dafür, dass Ketamin psychisch destabilisierend sein kann und dass psychologische Behandlungen von TRD oft nicht ausreichend genutzt werden [31, 32]. Das allgemeine Ziel dieser zusätzlichen Unterstützung besteht darin, die Chancen für eine akute und anhaltende antidepressive Wirkung von Ketamin zu optimieren.

Das Absetzen von BZDR wurde mit allen Patienten, die zur Ketaminbehandlung zugelassen wurden, auf der Grundlage der oben beschriebenen Hinweise auf Schäden besprochen. Patienten, die an einem Absetzen von BZDRs interessiert waren, wurde dann angeboten, ihre Dosis schrittweise um 10–25 % pro Woche zu reduzieren, bevor sie mit der Ketamin-Kur begannen, mit dem Ziel, die letzte Dosis (d. h. 25 % der Anfangsdosis) innerhalb von ein oder zwei Tagen nach der Einnahme einzunehmen erste Behandlung. Alle Teilnehmer nahmen BZDRs mittlerer Dauer ein, und daher wurde erwartet, dass Entzugssymptome innerhalb von 1–3 Tagen nach Beendigung einsetzten, nach 1–2 Wochen ihren Höhepunkt erreichten und innerhalb eines Monats abklangen [11], was mit der Ketamin-Behandlungsphase zusammenfiel. Alle Patienten erhielten die Telefonnummer der Krankenschwester der Klinik für den Fall, dass vor Beginn der Ketaminbehandlung Probleme auftraten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf BZDR-Entzugssymptome.

Die Ketaminbehandlung bestand aus sechs intravenösen Infusionen (0,5 mg/kg Körpergewicht), die über vier Wochen verabreicht wurden; zweimal wöchentlich für zwei Wochen, dann wöchentlich für zwei Wochen. Vor jeder Infusion wurden die Ausgangsvitalfunktionen gemessen und ein Drogenscreening im Urin sowie ein Urinschwangerschaftstest (falls relevant) durchgeführt. Das Urin-Drogenscreening wurde mit PROFILE®-V-Drogentestkassettengeräten und einem MEDTOXScan-Lesegerät von MEDTOX Diagnostic Inc. durchgeführt, einem Festphasen-Immunoassay-Gerät gemäß ISO 13485, das 13 Drogen, einschließlich Benzodiazepine, nachweisen kann. Vor der Infusion wurden Fragebögen (einschließlich Messungen zu Stimmung, Angst, Suizidalität und Schlaf) ausgefüllt, und die Patienten wurden außerdem routinemäßig gefragt, ob bei früheren Infusionen bestimmte Nebenwirkungen oder unerwünschte Ereignisse aufgetreten waren. Alle derartigen Ereignisse wurden aufgezeichnet.

Die Patienten erhielten ihre Infusionen in einem ruhigen Raum, auf einem Bett liegend. Eine Vene wurde mit einer Kanüle versehen und Ketaminhydrochlorid wurde von der Krankenschwester des Behandlungsteams entsprechend dem Gewicht des Patienten und nach Bestätigung durch ein anderes Mitglied des Behandlungsteams in 250 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt. Bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30 wurden die Ketamindosen auf der Grundlage eines normalisierten BMI von 30 berechnet, da bei einem BMI über 30 größere hämodynamische Veränderungen beobachtet wurden [32]. Ketamin-Infusionen wurden im Beisein der Krankenschwester und eines Arztes verabreicht, wobei der physiologische und mentale Zustand des Patienten während der Infusion fortlaufend beurteilt wurde, einschließlich Atemwegsstatus und Herz-Kreislauf-Funktion. Einige Patienten wurden während ihrer Behandlungssitzungen mit Musik versorgt. Vor der Entlassung mussten die Patienten nach Ende der Infusion mindestens eine Stunde lang zur Beobachtung in den Räumlichkeiten bleiben. Für auftretende Unruhe oder Angstzustände standen Midazolam (maximale Dosis 2,5 mg p.o. oder i.m.) oder ein anderes kurzwirksames Benzodiazepin zur Verfügung (wurde jedoch keinem Patienten in der Stichprobe verabreicht).

Nach sechs Infusionen werden die Patienten unseres Ketamin-TRD-Dienstes in die Obhut ihrer überweisenden Psychiater entlassen. Alle Entscheidungen zur Wiederaufnahme der BZDRs nach der Ketaminbehandlung wurden von Patienten und ihren Gesundheitsdienstleistern getroffen, unabhängig von unserem Service.

Vor Beginn der Studie stellten wir die Hypothese auf, dass Ketamininfusionen in Kombination mit einer schrittweisen Reduzierung den Verzicht auf BZDRs bei TRD-Patienten erleichtern würden, indem sie die psychische Verschlechterung des Patienten abmildern und häufige anxiodepressive Symptome und Schlaflosigkeit reduzieren [6, 17]. Wir legen A-priori-Fortsetzungsregeln fest, wie im Abschnitt zur statistischen Analyse beschrieben.

Soziodemografische und klinische Merkmale (z. B. Alter, Geschlecht, psychiatrische Diagnose, medizinische Komorbiditäten) und verschriebene Medikamente wurden retrospektiv aus den Ketamin-Versorgungstabellen aller Teilnehmer zusammengestellt.

BZDR-Verschreibungsmuster (Art, Dosierung, Häufigkeit, Dauer der Anwendung) wurden unter Verwendung mehrerer Informationsquellen bei der ersten Bewertung, vor jeder Infusion und am Ende der 4-wöchigen Ketamin-Intervention erfasst. Zu den Quellen gehörten Patientenselbstberichte, Überweisungsdokumente, Ergebnisse der Urintoxikologie und die aktuellen Verordnungen, die im Dossier Santé Quebec (DSQ) aufgeführt sind. Das DSQ ist eine sichere provinzielle Kommunikationsplattform, die den zeitnahen Austausch von Gesundheitsinformationen zwischen autorisierten Organisationen, Ärzten und Interessengruppen ermöglicht und verschiedene Gesundheitsinformationen über Patienten in Quebec, einschließlich aktiver und früherer Verschreibungen, sammelt und speichert. Der DSQ ist somit eine zuverlässige Möglichkeit, aktuelle und frühere Verschreibungen eines bestimmten Patienten zu überprüfen.

Die Verwendung von BZDR nach der Behandlung wurde durch telefonische Kontaktaufnahme mit den Teilnehmern alle 3–6 Monate nach der Behandlung unter Verwendung eines Timeline-Follow-Back-Ansatzes (TLFB) [33] und durch die Verschreibungsdatenbank der Provinz ermittelt. Der TLFB-Ansatz ist eine kalenderbasierte Form, bei der Menschen retrospektiv Schätzungen ihres täglichen Drogen-/Medikamentenkonsums über einen bestimmten Zeitraum abgeben [33]. Gedächtnishilfen werden verwendet, um das Erinnerungsvermögen zu verbessern. Die TLFB-Methode wurde umfassend mit einem breiten Spektrum klinischer Populationen evaluiert und von der American Psychiatric Association als erfüllende Kriterien für die Aufnahme in ihr Handbook of Psychiatric Measures ausgewählt (34). Obwohl weniger objektiv als die Urintoxikologie, würde die Kombination aus TLFB-Selbstberichten und Daten aus dem Provinzregister den illegalen BZDR-Konsum nur theoretisch übersehen, was für diese Population als unwahrscheinlich eingeschätzt wurde, da sie keine signifikanten Vorgeschichten von Substanzgebrauchsstörungen aufwiesen und aktiv beobachtet wurden verschreibende Ärzte, die ihnen zuvor BZDRs verschrieben hatten. Das Studieneintrittsdatum der Teilnehmer, bestimmt durch die Daten ihrer Ketaminbehandlung, bestimmte die Dauer der Nachbeobachtung und die Anzahl der Nachuntersuchungen. Wir verwendeten die folgenden Dosisäquivalenzen für Benzodiazepine, basierend auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen [35]: 15 mg Oxazepam entsprechend 5 mg Diazepam, 1 mg Lorazepam, 0,5 mg Clonazepam und 0,5 mg Alprazolam. Die Dosierungen von Z-Arzneimitteln wurden aufgrund von Inkonsistenzen in der Literatur nicht in Benzodiazepin-Äquivalenz umgerechnet und daher nicht in die Berechnung der mittleren Diazepam-Dosen einbezogen.

In früheren Untersuchungen wurden verschiedene BZDR-Abstinenz-/Abbruchergebnisse verwendet, auch bei depressiven Bevölkerungsgruppen [20, 21]. Wir wählten den Prozentsatz der vollständigen Abstinenz (keine Verwendung aktiver BZDRs) am Ende der Ketaminintervention und bei der Nachuntersuchung als unseren vorab festgelegten primären Endpunkt, wie im Studienprotokoll beschrieben, das dem Douglas Mental Health Ethical Review Board im Juni vorgelegt wurde 2021 vor der Datenerhebung. Diese strenge Definition spiegelt das Ziel des Dienstes wider, das BZDR nach Möglichkeit vollständig abzusetzen, um die Reaktion auf Ketamin zu optimieren [22]. Es gibt unseres Wissens keine Hinweise darauf, dass eine Dosis-Wirkungs-Wechselwirkung von BZDRs auf die antidepressive Reaktion von Ketamin vorliegt.

Die sekundären Ergebnisse dieser Studie waren die klinischen Verläufe häufiger Entzugssymptome, die beim Absetzen von BZDRs beobachtet wurden – Depression, Angstzustände, Schlaf und Suizidalität [6, 11, 17] – die unserer Hypothese nach nicht signifikant schlimmer werden würden, obwohl sich der Ketaminbehandlungsprozess mit dem überschneidet akute Phase des BZDR-Entzugs.

Für depressive Symptome verwendeten wir das Beck Depressive Inventory II (BDI-II) [36], eine 21-Punkte-Selbstberichtsskala mit höheren Werten, die auf eine schwerwiegendere depressive Symptomatik hinweisen. Jedes Element wird auf einer 4-Punkte-Likert-Skala bewertet (Gesamtpunktzahlbereich: 0–63) [36]. Der BDI-II weist eine hohe interne Konsistenz und Testwiederholungszuverlässigkeit auf, spiegelt ein breites Spektrum depressiver Symptome wider und wurde in klinischen und Forschungsumgebungen umfassend eingesetzt [37].

Aktuelle Angstsymptome wurden mit dem State Trait Anxiety Inventory (STAI-A) [38], einer staatlichen Unterskala, gemessen, die 20 Elemente enthält, die auf einer 4-Punkte-Skala bewertet wurden (Gesamtpunktzahlbereich: 20–80), wobei höhere Werte eine höhere Bewertung bedeuten Angst [38]. Zahlreiche Belege belegen die Konstrukt- und Gleichzeitigkeitsvalidität der Skala sowie ihre hohe Test-Retest-Zuverlässigkeit [39].

Der Schlaf wurde mit dem Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) bewertet, einer Skala, die ursprünglich zur Beurteilung von Veränderungen der Schlafqualität im Verlauf psychopharmakologischer Interventionen entwickelt wurde [40, 41]. Es enthält 10 selbstbewertete 100-mm-Linien-Analogfragen (Punktzahl reicht von 0 bis 100) zu verschiedenen Aspekten des Schlafs: Einschlafen, Schlafqualität, Erwachen aus dem Schlaf und Verhalten nach dem Aufwachen. Niedrigere Werte deuten auf mehr Schlafschwierigkeiten und -beeinträchtigungen hin. Der LSEQ ist einer der am häufigsten verwendeten Fragebögen zur Schlafbewertung im klinischen Umfeld, hat eine hohe Validität und reagiert empfindlich auf Veränderungen [41, 42]. Da der LSEQ behandlungsbedingte Veränderungen der Schlafqualität bewertet, wurde er nicht bei der ersten Behandlung verabreicht und daher wurde die zweite Ketaminbehandlung als Basiswert in allen Analysen verwendet.

Die Suizidalität wurde anhand der aktuellen Beck Scale for Suicide Ideation (SSI) bewertet, einem weit verbreiteten Instrument zur Bewertung der Suizidalität [43]. Der SSI enthält 19 Items, die den Schweregrad tatsächlicher Suizidwünsche und -pläne messen, wobei höhere Werte auf ein höheres Maß an Suizidgedanken hinweisen (Werte liegen zwischen 0 und 38) [43]. Laut mehreren Studien liegt der empfindlichste Grenzwert für ein hohes gegenüber einem niedrigen Suizidrisiko bei >2 [44].

Für frankophone Teilnehmer verwendeten wir die validierten französischen Versionen von BDI-II (45), STAI (46), LSEQ (42) und SSI (47).

Viele Patienten in dieser Studie hatten zuvor erfolglose Versuche unternommen, BZDRs abzusetzen. Daher wurde ihr Feedback zum potenziellen Nutzen von Ketamin mithilfe eines kurzen Fragebogens eingeholt, der bei der Nachuntersuchung wie folgt ausgefüllt wurde: „Bitte geben Sie auf einer Skala von 0 bis 4 an, inwieweit Sie der folgenden Aussage zustimmen: „Das Ketamin.“ Die Intervention hat mir geholfen, die Verschreibung von zu stoppen.“ Die Antworten erfolgten auf einer 5-stufigen Likert-Skala (stimme überhaupt nicht zu = 0, stimme nicht zu = 1, neutral = 2, stimme zu = 3, stimme völlig zu = 4). Die Patienten wurden außerdem offen gebeten, zu beschreiben, warum die Ketaminbehandlung hilfreich bzw. nicht hilfreich für das Absetzen von BZDRs war. Die Ergebnisse wurden vom Studienteam thematisch klassifiziert.

Unerwünschte Ereignisse und der Anteil der Patienten, die die Ketaminbehandlung aus Gründen der Benzodiazepin-Entzugsverträglichkeit abbrachen, wurden aufgezeichnet.

Wir führten eine Pilot-Längsschnittuntersuchung mit mehreren Methoden durch, die sowohl Analysemethoden auf Gruppen- als auch auf Personenebene umfasste. Um festzustellen, ob eine klinische Studie zur offiziellen Bewertung von Ketamin als Intervention bei der Abschaffung von BZDRs gerechtfertigt ist, haben wir a priori Fortsetzungsregeln festgelegt, die auf der einzigen früheren Studie zum Absetzen von Benzodiazepinen bei depressiven Patienten basieren [20, 21]. Für Abstinenzergebnisse: 1) > 65 % der Teilnehmer werden am Ende der Ketaminbehandlung als erfolgreiche Abbrecher (BZDR-abstinent, nachgewiesen durch Selbstbericht und Urinanalyse) eingestuft; und 2) während der Nachuntersuchung werden >30 % der Teilnehmer als erfolgreiche Abbrecher kategorisiert (BZDRs-abstinent, wie aus der Selbsteinschätzung hervorgeht). Bei Entzugssymptomen: 1) <40 % der Teilnehmer zeigen zuverlässige klinische Verschlechterungen bei Depressionen, Angstzuständen, Suizidalität und/oder Schlaf; und 2) das Absetzen von BZDR führt nicht zu schwerwiegenden negativen Folgen (unerwartete, eindeutig studien- oder behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen) und/oder zu einem erheblichen Behandlungsabbruch.

Patienten, die alle BZDRs erfolgreich abgesetzt hatten und während der gesamten Nachuntersuchung abstinent blieben, wurden als „abstinent“ eingestuft. Patienten, die bis zum Ende des 4-wöchigen Ketamin-Behandlungsprotokolls nie alle BZDRs erfolgreich abgesetzt hatten, wurden als „nie abstinent“ kategorisiert, und die übrigen Patienten, die bis zum Ende der 4-wöchigen Ketamin-Behandlung alle BZDRs erfolgreich abgesetzt hatten, ihre BZDRs aber wieder aufgenommen hatten, wurden als „nie abstinent“ eingestuft Medikamente während der Nachbeobachtung wurden als „neu begonnen“ kategorisiert. Auf der Grundlage dieser Abstinenzergebnisse wurden deskriptive Statistiken zu klinischen Merkmalen berechnet. Darüber hinaus führten wir eine Kaplan-Meier-Überlebensanalyse mit dem „Survival“-Paket in R-4.2.3 durch, um die Rate, den Zeitpunkt und die Vorhersage neu startender BZDRs zu untersuchen.

Für psychische Entzugssymptome während der Ketaminbehandlung untersuchten wir zunächst intraindividuelle Veränderungen der Entzugssymptome mit Modellen der latenten Wachstumskurve (LGM) unter Verwendung einer eingeschränkten Maximum-Likelihood-Schätzung von Mixed-Effects-Modellen. Dieser Ansatz eignet sich gut für kleine Stichprobengrößen, um Verzerrungen bei Standardfehlerschätzungen und überhöhten Betriebsfehlerraten vom Typ I entgegenzuwirken [48]. Die Modellierung latenter gemischter Effekte wurde mit der Funktion lmer() aus dem Paket lme4 [49] in Kombination mit dem Paket lmerTest [50] durchgeführt, wie in R-4.2.3 implementiert. Wir haben für jedes Symptom latente Wachstumskurvenmodelle erstellt und dabei einen schrittweisen Ansatz im Einklang mit Bollen und Curran verwendet (Einzelheiten siehe Ergänzung) [51].

Darüber hinaus führten wir ergänzende PCC-Analysen (Percent Correct Classification) durch, die auch als personenzentrierte Effektgrößen bezeichnet werden [52], da zunehmend erkannt wird, dass statistische Schlussfolgerungen aus Gruppen von Personen die Personen selbst möglicherweise nicht genau beschreiben [52]. Mithilfe des PCC-Ansatzes haben wir untersucht, wie viele Patienten den hypothetischen Vorteilen von Ketamin bei der Behandlung des BZDR-Entzugs entsprachen – d. 5 oder 6 vs. Sitzung 1).

Für jeden Patienten wurden Reliable Change (RC)-Indizes berechnet, um mithilfe des Leeds RC-Indikatortools zu bestimmen, ob bei ihm Veränderungen in einer der vier Symptomdimensionen auftraten, die statistisch zuverlässig und klinisch signifikant waren [53]. Für die Berechnung des RC sind neben Skalenzuverlässigkeitsschätzungen auch Mittelwerte und Standardabweichungen (SDs) klinischer und Vergleichsnormen erforderlich. Wir haben für jede Skala die folgenden Koeffizienten-Alphas verwendet: 0,92 (BDI-II) [54], 0,94 (STAI) [39], 0,84 (SSI) [43] und 0,84 (LSEQ) [55]. Nach dem statistischen Ansatz von Jacobson und Truax [56] wurden Personen, bei denen bei einer nachfolgenden Ketaminbehandlung (Sitzungen 2, 3, 4, 5 oder 6) eine zuverlässige Verschlechterung im Vergleich zu ihrem Ausgangswert bei der ersten Ketaminbehandlung (Sitzung 1) festgestellt wurde, wurden in dieser Symptomdimension als „verschlechtert“ eingestuft, unabhängig davon, ob sie auch zu irgendeinem anderen Zeitpunkt zuverlässige Verbesserungen erlebten. Patienten, bei denen keine verlässlichen Verschlechterungen auftraten, wurden dann entweder als insgesamt „verbessert“ (d. h. eine zuverlässige Verbesserung in Sitzung 6 im Vergleich zu Sitzung 1) oder als „keine Veränderung“ (keine zuverlässige Verschlechterung oder Verbesserung wie oben definiert) eingestuft. Mit anderen Worten: Patienten, bei denen eine verlässliche Verschlechterung auftrat, wurden als verschlechtert eingestuft, wohingegen nur diejenigen, bei denen in Sitzung 6 eine zuverlässige Verbesserung auftrat und keine vorherigen Verschlechterungen auftraten, als verbessert eingestuft wurden.

Von den 50 TRD-Patienten, die zwischen Juli 2019 und Februar 2022 von unserem Ketamindienst behandelt wurden, waren 44 % (22/50) bei der Auswertung chronische (>6 Monate) BZDR-Konsumenten. Alle 22 chronischen BZDR-Benutzer erfüllten andere Einschluss-/Ausschlusskriterien und wurden zur Registrierung aufgefordert, wobei 100 % (22/22) der Teilnahme zustimmten (Abb. 1). 64 % waren weiblich; mittleres [Bereich] Alter: 49 [23–69] Jahre; 95 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten eine schwere TRD, unipolar oder bipolar, mit einem mittleren BDI-II-Ausgangswert von 36,6 (SD = 12,6). Zu Studienbeginn lag bei 82 % der Stichprobe eine signifikante Suizidalität vor (SSI ≥ 2) mit einem durchschnittlichen SSI-Score von 10,5 (SD = 9,5). Bei 59 % der Patienten wurde eine komorbide Angststörung (n = 13) und bei 45 % eine Persönlichkeitsstörung (n = 10) diagnostiziert. 23 Prozent litten an obstruktiver Schlafapnoe (n = 5). Von den BZDR-Verschreibungen wurden 64 % (n = 14) nur mit Benzodiazepinen behandelt, 18 % nur mit Z-Medikamenten (n = 4) und 18 % mit beiden (n = 4). Es wurde berichtet, dass Benzodiazepine gegen komorbide Angststörungen und/oder Angststörungen im Zusammenhang mit TRD verschrieben wurden, während Z-Medikamente Berichten zufolge gegen Schlaflosigkeit verschrieben wurden. Die mittleren (SD) Diazepam-Dosisäquivalente (ohne Z-Medikamente) zu Studienbeginn und die Expositionsdauer betrugen 15,6 (12,9) mg/Tag und 3,9 (4,8) Jahre. Die meisten Patienten (55 %; n = 12) berichteten über einen oder mehrere in der Vergangenheit erfolglose Versuche, chronische BZDRs abzusetzen, aufgrund unkomplizierter Entzugssymptome und/oder der Demaskierung ursprünglicher Zielsymptome. Kein Patient berichtete über frühere Abbruchversuche mit komplizierten oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Krampfanfällen oder Krankenhausaufenthalten. Klinische Merkmale und Demografie sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Consort-Diagramm.

Alle Patienten mit BZDR-Rezepten stimmten bei der Bewertung zu, sechs Ketamininfusionen zu erhalten und zu versuchen, BZDR abzusetzen. Einundzwanzig Patienten (95 %) schlossen die Ketamin-Intervention gemäß Protokoll ab. Nur ein Klient beendete nicht alle Ketaminsitzungen und brach die Behandlung nach vier Infusionen ab. Am Ende der 4-wöchigen Intervention hatten 20 Patienten (91 %) alle BZDRs erfolgreich abgesetzt, was durch Urintests, Selbstberichte und die zentralisierte Verschreibungsdatenbank der Provinz bestätigt wurde. Während der anschließenden Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 12 Monaten [3–24] blieben 14 Patienten (64 %) BZDR-frei. Die anderen sechs Abbrecher führten erneut BZDRs ein und wurden daher als „neu gestartet“ eingestuft, wenn auch mit einer durchschnittlichen Verringerung der Tagesdosis um 53 % [0–85]. Diese sechs Patienten gaben mehrere Hauptgründe für die Wiederaufnahme der BZDRs an: Vier Patienten berichteten über eine Verschlimmerung der Schlaflosigkeits-/Angstsymptome (mit stabilen Stimmungssymptomen), einer berichtete über einen Rückfall einer depressiven Episode und einer berichtete über die Wiederaufnahme der BZDRs, um die Nebenwirkungen der Einleitung zu mildern neues Antidepressivum.

Abbildung 2 zeigt die Überlebenskurve für die gesamte Kohorte. Die mittlere Überlebenszeit betrug 72 Wochen, wobei die Wahrscheinlichkeit einer Abstinenz nach der Behandlung allmählich abnahm, bis sie sich nach sechs Monaten einpendelte, was einer kumulativen Überlebensrate von 68 % (95 %-KI: 0,51–0,91) entspricht.

Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve zeigt die Zeit bis zur Wiederaufnahme der BZDRs in Wochen mit einer geschätzten kumulativen Überlebensrate von 68 % (95 %-KI: 0,51–0,91). Die Zahlen unter den Kaplan-Meier-Kurven stellen die Anzahl der nachuntersuchten Patienten und die Anzahl der zensierten Patienten zu jedem Zeitpunkt dar.

Insgesamt wurden bei LGM-Analysen auf Gruppenebene signifikante Prä-Post-Verbesserungen bei Depressionen, Angstzuständen und Suizidalität, jedoch nicht bei der Schlafqualität, beobachtet. Im Durchschnitt berichteten die Teilnehmer über signifikante Rückgänge bei BDI-II (β = −2,57, SE = 0,36, t(107) = −7,19, p < 0,001), STAI-A (β = −1,81, SE = 0,36, t(107). ) = −5,09, p < 0,001) und SSI (β = −1,16, SE = 0,26, t(104) = −4,39, p < 0,001) erzielt bei jeder Ketaminbehandlung einen Score, nicht jedoch einen LSEQ-Score (β = 0,71, SE). = 0,61, t(86) = 1,15, p = 0,251) (siehe Ergänzung für weitere Informationen zu LGM-Ergebnissen und Modellanpassung). Dies entspricht einer signifikanten allgemeinen Abnahme der depressiven Symptome (mittlerer BDI-II-Wert zu Studienbeginn 36,6 (SD = 12,6), mittlerer BDI-II-Wert nach der Behandlung 23,1 (SD = 12,7)), Angstzuständen (mittlerer STAI-A-Wert zu Studienbeginn 58,5 (SD = 11,8)). ), mittlerer STAI-A-Wert nach der Behandlung 46,9 (SD = 12,7)) und Suizidalität (mittlerer SSI-Wert zu Studienbeginn 10,5 (SD = 9,5), mittlerer SSI nach der Behandlung 4,0 (SD = 5,9)), ohne signifikante Veränderungen der subjektiven Schlafqualität (Grundwert). mittlerer LSEQ-Score 40,9 (SD = 10,4), LSEQ-Score nach der Behandlung 42,7 (SD = 12,4).

PCC-Analysen ergaben, dass die große Mehrheit der Teilnehmer bei keinem Behandlungsbesuch im Vergleich zum Ausgangswert eine signifikante Verschlechterung bei Depressionen (86 %) (Abb. 3A), Angstzuständen (86 %) (Abb. 3B) und Schlaf (77) verspürte %) (Abb. 3C) oder Suizidalität (96 %) (Abb. 3D) (weitere Informationen zu PCC-Analysen finden Sie in der Ergänzungstabelle S1 im Anhang). PCC-Analysen stimmten weitgehend mit den LGM-Gruppenverläufen überein. Am Ende der Behandlung zeigten mehr als die Hälfte der Patienten zuverlässige Verbesserungen bei Depressionen (55 %; n = 12) und Angstzuständen (59 %; n = 13), gegenüber etwa einem Viertel beim Schlaf (18 %, n = 4). und Suizidalität (27 %, n = 6). Von denen, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung zu einer zuverlässigen Verschlechterung kam, waren die meisten bei der letzten Infusion wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder hatten sich zuverlässig gebessert, und zwar in Bezug auf Depressionen (2/3), Angstzustände (2/3) und Schlaf (4/5). aber keine Suizidalität (0/1) (Rohwerte siehe Ergänzungstabelle S2 im Anhang).

Darstellung der rohen klinischen Ergebnisse (Y-Achse) für (A) Depression (BDI-II), (B) Angst (STAI-A), (C) Schlaf (LSEQ) und (D) Suizidalität (SSI) für jede Ketaminbehandlung Sitzung (X-Achse) für jede Untergruppe von Behandlungsreaktionen. Die schwarze Linie stellt die geschätzten Veränderungen der Symptome im Laufe der Zeit für jede Untergruppe dar, mit dem Mittelwert bei jeder Behandlungssitzung (dreieckiger Punkt) und dem Standardfehler des Mittelwerts (grau). Der rohe klinische Verlauf jedes Probanden wird als farbige Linien angezeigt. Einzelne Patienten wurden in die Gruppen „verschlechtert“ (jede signifikante Verschlechterung), „verbessert“ (signifikante Verbesserung ohne signifikante Verschlechterung) oder „keine Veränderung“ (keine signifikante Verschlechterung oder Verbesserung) eingeteilt. BDI-II Beck Depression Inventory, STAI-A State-Trait-Anxiety-Inventory (Bundesstaat), LSEQ Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, SSI-Skala für Suizidgedanken (aktuell).

Im Durchschnitt berichtete unsere Stichprobe von 22 Patienten, die langjährige BZDR-Anwender waren, über zwei vorherige erfolglose Versuche, BZDRs abzusetzen, was darauf hindeutet, dass bereits vor der Ketaminbehandlung eine gewisse Motivation bestand, BZDRs zu verringern oder zu stoppen. Nach der Intervention bewerteten 12 von 22 Klienten (54,5 %) ihre Zustimmung zur Aussage, dass Ketamin beim Absetzen von BZDRs hilfreich gewesen sei, mit 4 von maximal 4 („stimme voll und ganz zu“). Nur ein Kunde gab 0 von 4 („stimme überhaupt nicht zu“) an (Tabelle 2).

Die Patienten gaben übereinstimmende Gründe dafür an, warum die Ketaminbehandlung beim Absetzen von BZDRs hilfreich war: 1) verringerte depressive Symptomatik; 2) verringertes Angstniveau; 3) reduzierte Entzugssymptome (einschließlich Schlafstörungen); 4) Motivation, die antidepressive Wirkung von Ketamin möglicherweise zu verstärken; und 5) Vorteile aus der während des gesamten Behandlungsprozesses erhaltenen Unterstützung. Diese Berichte spiegeln möglicherweise eine gewisse Erwünschtheitsverzerrung wider.

Lediglich ein Patient beendete das Studienprotokoll nicht, da die psychoaktive Wirkung von Ketamin schlecht verträglich war, was zum Abbruch der Behandlung nach vier Infusionen führte. Dieser Patient war einer der beiden Patienten, die BZDRs nicht absetzten. Abgesehen von den in dieser Studie analysierten psychischen Symptomen klagten drei Patienten in der ersten Behandlungswoche über körperliche Entzugserscheinungen: Muskelkrämpfe, Tinnitus und Muskelschmerzen/-steifheit. Alle waren mild und vorübergehend. Darüber hinaus berichteten vier Teilnehmer, dass sie in den ersten zwei Wochen der Studie aufgrund einer vorübergehenden Zunahme von Angstzuständen oder Schlaflosigkeit stark den Wunsch verspürten, ihre verschriebenen BZDR-Medikamente zu verwenden, während sie alle zwei Wochen Ketamininfusionen erhielten.

In dieser Kohortenstudie berichten wir über Behandlungsergebnisse und Nachbeobachtungsdaten von 22 Teilnehmern mit schwerer TRD, die versuchten, die chronische BZDR mit einer Kur von sechs Ketamininfusionen abzusetzen. Einundzwanzig Teilnehmer beendeten alle sechs Behandlungen des 4-wöchigen Ketamin-Protokolls und unter Anwendung der strengen Kriterien der völligen Abstinenz konnten 91 % (20/22) alle BZDRs bis zum Ende erfolgreich absetzen, was durch verschiedene Methoden, einschließlich der Urintoxikologie, bestätigt wurde. Laut Selbstbericht und der Verschreibungsdatenbank der Provinz blieben 64 Prozent (14/22) der Patienten nach einer durchschnittlichen naturalistischen Nachbeobachtung von einem Jahr abstinent, wobei sich das Risiko einer Wiederaufnahme der BZDRs nach sechs Monaten stabilisierte.

Nur eine Minderheit (≤ 25 %) der Teilnehmer erlebte laut PCC-Analyse zu irgendeinem Zeitpunkt während des Behandlungsprozesses eine klinisch signifikante Verschlechterung von Depression, Angstzuständen, Schlaf oder Suizidalität. Tatsächlich ergaben Analysen auf Gruppenebene allgemeine Verbesserungen (alle p < 0,001), mit Ausnahme der Schlafqualität. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den typischen Raten von BZDR-Entzugssymptomen, die bei 40–100 % der Abbrecher auftraten, selbst bei schrittweiser Reduzierung, am häufigsten in den Tagen bis Wochen nach dem letzten Viertel der ursprünglichen Dosis [17, 20, 57].

Der chronische Entzug von BZDR ist sowohl für Kliniker als auch für Patienten ein komplexes Unterfangen und stellt bei Patienten, die aktiv an einer psychiatrischen Erkrankung wie einer Depression leiden, eine noch größere Herausforderung dar [16, 20, 21]. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über eine erfolgreiche Intervention zur Absetzung von BZDRs bei chronischen Konsumenten während einer akuten TRD-Episode. Unseres Wissens wurde nur eine weitere Studie an Patienten mit aktiver Depression durchgeführt, in der nach einer 10-wöchigen Intervention mit Paroxetin und Diazepam Abstinenzraten nach 6 und 24 Monaten von 32 % bzw. 14 % festgestellt wurden [20].

Es gibt Hinweise darauf, dass ein rationaler Verzicht auf BZDRs trotz inhärenter Herausforderungen bei TRD-Populationen von besonderem Wert sein kann. In unserer realen Stichprobe von Patienten mit schwerer unipolarer und bipolarer TRD erhielten fast 50 % eine Langzeit-BZDR mit einer erhöhten durchschnittlichen Tagesdosis von 15,6 mg (Diazepam-Äquivalent). Tatsächlich wurden in anderen Studien zu Ketamin ähnlich erhöhte Verschreibungsraten von Benzodiazepinen festgestellt [4, 58], was mit dem zwei- bis dreifach erhöhten Risiko einer Sedativa-Konsumstörung bei TRD übereinstimmt [59]. Vorläufige Erkenntnisse deuten außerdem auf einen möglichen Zusammenhang zwischen BZDRs und schwereren/chronischen Krankheitsverläufen bei Depressionen hin (obwohl die Kausalität dieses Zusammenhangs noch geklärt werden muss) [60]. TRD-Populationen sind auch einem höheren Risiko für Polypharmazie und medizinische Komorbiditäten wie OSA ausgesetzt als allgemeine und nicht resistente depressive Populationen [61], was die potenziellen Schäden von BZDRs erhöhen kann [62]. Tatsächlich wurde bei 23 % unserer Studienstichprobe eine OSA diagnostiziert und die Patienten erhielten im Durchschnitt 2,7 psychotrope Medikamente (ausgenommen BZDRs und Ketamin). Schließlich ist TRD mit einem größeren Ausmaß an kognitiven Beeinträchtigungen verbunden als nicht-resistente Depressionen, insbesondere bei exekutiven Funktionen, die mit sozialen und beruflichen Dysfunktionen in Verbindung gebracht werden [63]. Das Potenzial für langfristige kognitive Schäden durch BZDRs lässt darüber hinaus auf einen therapeutischen Wert rationaler Verschreibungsentzugsinterventionen schließen [64].

Wie unsere Ergebnisse nahelegen, könnte eine Behandlung mit subanästhetischem Ketamin bei Stimmungsstörungen aufgrund mehrerer komplementärer Mechanismen eine einzigartige Gelegenheit für schwierige Medikamentenänderungen, insbesondere das Absetzen von BZDRs, bieten. Die Vorteile von Ketamin können im Allgemeinen die damit verbundenen klinischen Verschlechterungen mildern, indem häufige und gefährliche depressive Symptome, einschließlich Suizidalität, schnell gelindert werden [22]. Präklinische Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass Ketamin direkte Vorteile gegen die Entzugszustände GABAerger Psychopharmaka (einschließlich häufiger emotionaler Entzugssymptome) haben könnte [15], die mit einer erhöhten NDMA-Rezeptordichte in mehreren zerebrokortikalen Regionen in Verbindung gebracht wurden [13, 65]. In der Tat haben vorläufige klinische Beweise gezeigt, dass Ketamin bei schwerem Alkoholentzug und refraktären Anfällen (25) sowie bei akutem und schwerem Benzodiazepin-Entzug (in einem aktuellen Fallbericht über Benzodiazepin-Konsumstörungen) Vorteile hat (66), vermutlich aufgrund neurotropher und modulatorischer Wirkungen Auswirkungen von Ketamin auf die neuroexzitatorische NMDA-Stimulation. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass unsere Ergebnisse zur TRD möglicherweise auch für Patienten mit Benzodiazepin-Konsumstörung relevant sind, obwohl die höheren medizinischen Risiken für solche Bevölkerungsgruppen wahrscheinlich eine genauere Überwachung erfordern würden, wie sie in stationären Einrichtungen verfügbar ist. Schließlich können die Neuartigkeit und das öffentliche Interesse an Ketamin als Antidepressivum dazu führen, dass die Patienten stärker motiviert werden, den oft schwierigen Prozess des Absetzens von Langzeitmedikamenten in Angriff zu nehmen, um ihre Chance auf ein Ansprechen auf eine Behandlung zu erhöhen, die oft als „letzte Behandlung“ angesehen wird. Linie". Tatsächlich stimmten bei unserem Ketamin-TRD-Service 100 % der Patienten einem Abbruchversuch von BZDR zu.

Die Interpretation dieses vorläufigen Berichts ist durch die geringe Stichprobengröße, das Fehlen einer Kontrollgruppe, die unterschiedliche Dauer der Nachbeobachtung, die Unfähigkeit, den Einfluss des Geschlechts auf die interessierenden Ergebnisse zu untersuchen, und vor allem das Fehlen standardisierter Skalen eingeschränkt BZDRs Rückzug. Trotz dieser Einschränkungen präsentieren wir den ersten quantitativen und qualitativen Beweis dafür, dass Ketamin das Absetzen chronischer BZDRs in einer besonders herausfordernden realen Population von Patienten mit schwerer TRD und erheblicher Komorbidität und Suizidalität erleichtern kann. Unsere vorläufigen Ergebnisse zu hohen Raten erfolgreicher BZDR-Absetzungen und niedrigen Raten signifikanter psychischer Entzugssymptome könnten die Vorteile von Ketamin bei Depressionen und/oder BZDR-Entzugszuständen oder eher unspezifische Erwartungsfaktoren widerspiegeln. Zukünftige Forschung, einschließlich kontrollierter Studien, die sowohl physiologische als auch psychologische Entzugssymptome streng bewerten, für diese potenzielle Anwendung von Ketamin ist gerechtfertigt.

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Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Nicolas Garel, Kyle T. Greenway.

Abteilung für Psychiatrie, Medizinische Fakultät, McGill University, Montréal, QC, Kanada

Nicolas Garel, Kyle T. Greenway, Lê-Anh L. Dinh-Williams, Gustavo Turecki, Soham Rej und Stephane Richard-Devantoy

Lady Davis Institute, Jewish General Hospital, Montréal, QC, Kanada

Kyle T. Greenway, Lê-Anh L. Dinh-Williams und Julien Thibault-Levesque

Forschungszentrum, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, QC, Kanada

Didier Jutras-Aswad

Abteilung für Psychiatrie und Addiktologie, Medizinische Fakultät, Université de Montréal, Montréal, QC, Kanada

Didier Jutras-Aswad

Douglas Mental Health University Institute, McGill Group for Suicide Studies, Montréal, QC, H4H 1R3, Kanada

Gustavo Turecki und Stéphane Richard-Devantoy

McGill Meditation and Mind-Body Medicine Research Clinic und Geri-PARTy Research Group, Lady Davis Research Institute und Jewish General Hospital, Montreal, QC, Kanada

Soham Rej

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NG, KTG, L-ALD-W, JT-L und SR-D hatten vollen Zugriff auf die Daten der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse. Konzept und Design: NG, KTG, L-ALD-W und SR-D. Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten: Alle Autoren. Verfassen des Manuskripts: NG, KTG und L-ALD-W. Kritische Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte: Alle Autoren. Statistische Analyse: NG, L-ALD-W. Administrative, technische oder materielle Unterstützung: NG, SR-D. Aufsicht: DJ-A, SR, GT, SR-D.

Korrespondenz mit Nicolas Garel.

SR, DJ-A und GT sind Träger von Forschungspreisen des Fonds de Recherche du Québec en Santé. DJ-A erhält von Tetra Bio Pharma Studienmaterialien für eine vom Quebecer Ministerium für Gesundheit und soziale Dienste finanzierte klinische Studie, die nicht mit dem Thema des vorliegenden Manuskripts zusammenhängt. Es wurden keine weiteren Offenlegungen gemeldet.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Garel, N., Greenway, KT, Dinh-Williams, LA.L. et al. Intravenöses Ketamin zur Behandlung von Benzodiazepin-Verschreibungen und -Entzug bei behandlungsresistenter Depression: ein vorläufiger Bericht. Neuropsychopharmakol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-023-01689-y

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Eingegangen: 24. März 2023

Überarbeitet: 29. Juni 2023

Angenommen: 19. Juli 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-023-01689-y

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